С 1909 года член палаты депутатов от Мантуи, один из лидеров правого крыла Итальянской социалистической партии.
В 1912 году исключён из ИСП вместе с Леонида Биссолати. Бономи и Биссолати основали Реформистскую социалистическую партию, которая поддержала участие Италии в Первой мировой войне на стороне Антанты.
В 1916—1917 годах Бономи — министр общественных работ, в 1920 году — военный министр (был одним из подписавших Рапалльский договор с Югославией), позднее — министр финансов.
С 4 июля 1921 года — премьер-министр Италии (первый социалист на этом посту). Возглавлял коалицию либералов и реформистов, которая развалилась в 1922 году, и 26 февраля ушёл в отставку.
В октябре к власти приходит Муссолини, и Бономи уходит из политики.
С 1940 года он участвует в Сопротивлении, с 1943, после свержения фашизма — один из лидеров этого движения, возглавляет итальянский антифашистский Комитет национального освобождения.
В этот период Бономи участвует в создании Демократической партии труда. 18 июня 1944 вновь стал премьер-министром вместо маршала Пьетро Бадольо, а также министром иностранных дел, руководя страной на заключительном этапе войны против фашизма.
В ноябре подал в отставку, но премьер-министр Великобритании Уинстон Черчилль убедил его остаться премьером и министром внутренних дел. 19 июня 1945 после окончания войны сложил с себя премьерские полномочия, продолжая активно работать в комитете Конституционной ассамблеи по мирным договорам, до 1946 года представлял Италию на заседаниях глав МИД.
В 1946 году избран депутатом Учредительного Собрания Италии.После роспуска в 1948 году Демократической партии труда, переходит в новую Итальянскую демократическую социалистическую партию, где становится почётным председателем. 8 мая 1948 года избран председателем Сената Италии (первым после его создания), и оставался на этом посту до конца жизни.