Мануэль Блан начал карьеру в любительском театре, затем решил стать режиссёром, но в итоге не пошёл этим путём.
В 1992 году за роль в фильме «Я не целуюсь» он получает премию «Сезар» как самый многообещающий актер, а затем в 1994 году получил Приз Жана Габена. Также Блан играл в театре.
С 1999 года он стал регулярно сниматься в телефильмах.