Биой Касарес родился в богатой буржуазной семье ирландского происхождения[источник не указан 145 дней], где поощрялись занятия литературой. Первый рассказ он написал в возрасте 11 лет для двоюродной сестры, в которую был влюблен.
В 14 лет Касарес сочинил первый детективный рассказ с элементами фантастики.
В 1932 году на вилле Виктории Окампо происходит его встреча с Хорхе Луисом Борхесом, которая переросла в многолетнюю дружбу. Спустя два года Биой Касарес бросил учёбу и посвятил себя исключительно писательскому труду.
В 1940 году вышло в свет наиболее известное произведение Биой Касареса — «Изобретение Мореля» , породившее множество подражаний в литературе и кино.
В 1942 году совместно с Борхесом Касарес выпускает сборник детективных рассказов «Шесть задач для дона Исидоро Пароди» . Через четыре года выходит ещё один совместный сборник — «Две памятные фантазии» . Обе книги опубликованы под псевдонимом Бустос Домек.
К тому же времени относятся и самостоятельные опыты Биой Касареса в детективном жанре, среди которых наиболее известна новелла «Коварный снег» (1944).
В 1954 году Биой Касарес публикует роман «Сон героев» .
В 1967 году Борхес и Касарес издают сборник пародийных рассказов «Хроники Бустоса Домека» . Международный успех сопутствовал роману «Дневник войны со свиньями» (1969), по которому Леопольдо Торре Нильссоном был поставлен фильм.
В 1973 году издан роман «Уснувший на солнце» .
В 1940 г. Биой Касарес женился на писательнице Сильвине Окампо (1903—1993), которая в 1954 г. удочерила его внебрачную дочь Марту (погибла в 1994 г. в аварии, через три недели после смерти Сильвины). Биой Касарес пережил Сильвину и Борхеса. Похоронен на кладбище Реколета.