Гриффис родился в Филадельфии в семье морского офицера, впоследствии — торговца углём. Во время Гражданской войны в США он отслужил 3 месяца в 44-м пенсильванском добровольческом полку после того, как Роберт Ли вторгся в Пенсильванию в 1863 году. После войны Гриффис поступил в Рутгерс-колледж (англ.)русск. в городе Нью-Брансуик штата Нью-Джерси, который закончил в 1869 году.
В колледже Гриффис обучал английскому и латинскому языку Кусакабэ Таро (яп.)русск., молодого самурая из японской провинции Этидзэн (часть современной префектуры Фукуи). После года путешествий по Европе Гриффис поступил в семинарию Голландской Реформатской церкви (англ.)русск. в Нью-Брансуике, в настоящее время известной как Нью-Брансуикская Теологическая семинария (англ.)русск..