Майк Генри родился в семье артистов. У него есть младший брат Патрик. Генри рос в Ричмонде, штат Виргиния. Его родители развелись, когда ему было 8 лет, поэтому главным образом его воспитывала его мать.Майк снимался в короткометражках своего младшего брата, который в то время посещал «Дизайнерскую школу Род-Айленда» (Rhode Island School of Design). Именно там Генри впервые познакомился с Сетом Макфарлейном.