Кларк Гейбл родился 1 февраля 1901 года в Кадисе, штат Огайо, и был крещён в католической церкви.
Он был единственным ребёнком Уильяма Генри Гейбла (1870-1948), буровика на нефтяной скважине, и его жены Аделины (1869-1901, в девичестве — Гершельман). Предки его родителей были выходцами из Германии. Мать Кларка страдала от эпилепсии и скончалась через семь месяцев после его рождения, поэтому мальчика вырастили отец и мачеха, Дженни Данлап.Свою карьеру он начал как театральный актёр, в 1924 году дебютировал на большом экране в немом кино, а в начале 1930-х начал получать первые главные роли в кино, снявшись в последующие три десятилетия более чем в 60 кинокартинах.
В 1934 году Гейбл стал обладателем премии «Оскар» за лучшую мужскую роль в картине «Это случилось однажды ночью» , после чего ещё дважды выдвигался в этой номинации на премию Киноакадемии за роли в фильмах «Мятеж на „Баунти“» (1935) и «Унесённые ветром» (1939).
В годы войны Кларк Гейбл, вопреки сильному противодействию правительства и армии, стал стрелком на самолёте B-17 и участвовал в авианалётах на Германию.
Он совершил пять боевых вылетов, включая один — на Германию. После повреждения самолета в одном из вылетов руководство студии MGM, опасаясь потерять известного актёра, предприняло всё возможное, чтобы возвратить Гейбла с фронта.
В ноябре 1943 года он вернулся в США и продолжил работу в кино.Актёр был женат пять раз: Джозефина Диллон, старше Гейбла на 14 лет (1924—1930);Мария Лэнгэм, старше Гейбла на 17 лет (1931—1939);Кэрол Ломбард (1939—1942);Сильвия Эшли (1949—1952);Кей Уильямс (1955—1960).
На съёмочной площадке фильма «Неприкаянные» у него случился сердечный приступ. Через 11 дней, 16 ноября 1960 года, он умер.