Родился в семье ирландских иммигрантов в Филадельфии (Пенсильвания), младший сын. Окончил престижную Центральную школу, где особенно успевал по литературе. Избрал для себя адвокатскую карьеру, служил секретарём у Б. Брюстера, позднее ставшего Генеральным прокурором США.
В 1852 году вошёл в состав адвокатской корпорации.
В 1855 году женился и попытался заняться самостоятельным бизнесом, но после финансового скандала переехал в штат Миннесота в округ Дакота. Здесь он попытался создать утопическую коммуну, однако в 1857 году сельскохозяйственный кооператив разорился, оставив Доннелли много долгов.После разорения, Доннелли решил профессионально заняться политикой, и преуспел: в 1860 году он был избран вице-губернатором Миннесоты (до 1863), а в 1863—1868 годах был конгрессменом от Республиканской партии.
В 1874—1878 годах был депутатом Сената США.
В этот период он проявил себя как сторонник предоставления женщинам избирательного права, а также сторонником расширения полномочий Bureau of Refugees, Freedmen and Abandoned Lands.
В 1878 году после окончания срока полномочий в Конгрессе, Доннелли вернулся в Миннесоту, занимался адвокатурой и литературным творчеством. После литературного успеха, в 1880-е годы он возвращается в политику, в 1884 году неудачно баллотируется в Конгресс (на сей раз от Демократической партии), а в 1887 году успешно выступает на выборах в местную легислатуру Миннесоты как независимый кандидат. Организует также Миннесотскую ассоциацию фермеров. Однако занять пост губернатора Миннесоты в 1887 году ему не удалось.
В 1892 году Доннелли возвращается в большую политику, написав преамбулу к «Платформе» Популистской партии. Эта же партия выдвинула его кандидатуру на должность вице-президента США на выборах 1900 года.
В этот период он выступал за отмену золотого стандарта и введение 8-часового рабочего дня.
В том же году он выставлял свою кандидатуру на пост губернатора Миннесоты, но вновь проиграл выборы.Скончался Доннелли в Миннеаполисе, 1 января 1901 года. Его жена, Кэтрин Маккэффи, умерла в 1894 году. У них было трое детей. Сторонники Доннелли попытались превратить его дом в музей, но в 1939 году здание было снесено.