В возрасте 13 лет Донна де Варона приняла участие в Олимпийских играх 1960 года в Риме, став их самой молодой участницей; единственным видом, в котором она выступала, была эстафета 4100 м вольным стилем, где Донна приняла участие в отборочном заплыве.
В следующие четыре года она побила 8 мировых рекордов для 50-метровых бассейнов (в плавании на спине, баттерфляем и вольным стилем) и 10 рекордов США на короткой воде (некоторые из них по много раз); мировые рекорды в 25-метровых бассейнах не фиксировались с 1957 года, но результаты де Вароны на короткой воде были на тот момент также лучшими в мире. Её портреты в эти годы появлялись на обложках журналов Life, Time и Sports Illustrated, а в целом её фотографии публиковались чаще, чем у любой другой спортсменки.
На внутренней арене де Варона завоевала 37 медалей национальных первенств США, в том числе 18 золотых.
На Олимпийских играх 1964 года в Токио она завоевала две золотых медали — на дистанции 400 м комплексным плаванием и в эстафете 4100 м вольным стилем, побив на этой дистанции со сборной США мировой рекорд.Уже в 1965 году, в 17 лет, де Варона завершила выступления в бассейне и начала карьеру спортивного журналиста, ведя трансляции для ABC с мужского чемпионата США по плаванию.
Она стала первой женщиной, которой было поручено вести спортивную программу на кабельном телевидении, и самым молодым спортивным комментатором.
С 1968 по 1996 год она вела трансляции ABC с шести летних и трёх зимних Олимпийских игр, а в 1998 году участвовала в трансляциях с Олимпийских игр в Нагано на TNT. Ею также написано пособие по гидроаэробике.Работу в спортивной журналистике де Варона, в 1968 году окончившая Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе по специальности «политология» , совмещала с активной общественной деятельностью.
Она была в числе лидеров борьбы за равные права для женщин, став одной из основательниц и первым президентом Фонда женского спорта. Её усилия были в числе факторов, обеспечивших принятие в 1972 году Раздела IX (англ. Title IX) в поправках к трудовому законодательству США, гарантирующего равноправие полов при трудоустройстве в сфере образования.Де Варона была членом пяти составов Президентского совета по физкультуре и спорту, а также Совета по олимпийскому спорту при президенте Форде, консультативной комиссии по женским вопросам при президенте Картере и совета директоров Олимпийского фонда США.
В 1999 году она возглавляла организационный комитет женского чемпионата мира по футболу, на то время ставшего самым успешным женским спортивным соревнованием в истории.
С 1976 по 1978 год она состояла консультантом Сената, сыграв роль в принятии в 1978 году Закона о любительском спорте, а в 2002—2003 годах входила в комиссию по равным возможностям в спорте при министерстве образования США.
В этой комиссии, созданной администрацией президента Дж. У. Буша для рассмотрения потенциальных отрицательных эффектов Раздела IX де Варона вместе с чемпионкой мира по футболу Джули Фауди, настаивавшие на продолжении его действия в полном объёме, оказались в меньшинстве, тогда как большинство её членов настаивали на ограничении действия этого закона.
В итоге, однако, президент и министерство образования США приняли решение не вносить изменений в законодательство.