Брекинридж родился в 1821 году в Лексингтоне, штат Кентукки. Окончив Трансильванский университет, занялся юридической практикой. Во время Американо-мексиканской войны он руководил третьим добровольческим полком Кентукки.
В 1849 году Брекинридж был членом Палаты представителей штата Кентукки от демократов, а в период с 1851 по 1855 год занимал место в Палате представителей Конгресса США.
В 1856 году, в возрасте 36 лет, он занял пост вице-президента при Джеймсе Бьюкенене, став самым молодым вице-президентом в истории США. Брекинридж выставил свою кандидатуру от южной фракции Демократической партии на президентских выборах 1860 года, однако проиграл республиканцу Аврааму Линкольну.
С марта по сентябрь 1861 года Брекинридж представлял штат Кентукки в американском Сенате.