Родился в тосканском городке Терранова в семье аптекаря, изучал нотариальное дело в университете Флоренции.Сблизился с кружком гуманистов, которым руководил Салютати. По рекомендации последнего в 1403 г. поступил на службу в римскую курию и прослужил здесь с перерывами до 1453 г.
С 1453 по 1458 г. занимал должность канцлера во Флоренции.Браччолини побывал во Франции, Германии, Швейцарии и Англии, где в библиотеках монастырей отыскал несколько малоизвестных либо забытых античных рукописей Вегеция, Марка Манилия, Аммиана Марцеллина, Витрувия, Петрония, а также «Воспитание оратора» Квинтилиана, «Сильвы» Стация и др.
В 1417 г. обнаружил полную рукопись Лукреция «О природе вещей» , считавшуюся утраченной после падения империи.
В 1427 г. совместно с Козимо Медичи занимался раскопками античных руин в Остии.
В идейном плане Браччолини близок гражданскому гуманизму, его мировоззрение носит явно светский характер, а сочинения отличают тонкая ирония, острословие, злободневность и элегантный эротизм. Творческое наследие Браччолини включает сочинения на этические темы, письма, диалог «Против лицемеров» (1447—1448), обличавший монашество.
В 1438—1452 гг. Браччолини написал «Книгу фацетий» (лат. facetia, ae, f. — шутка, острота)— образец латинской прозы Возрождения.
В возрасте 56-ти лет женился на 18-летней девушке, родившей ему шестерых детей вдобавок к четырнадцати внебрачным.