Давид Альфаро Сикейрос в 1911 г. поступил в Академию художеств Сан-Карлос в Мехико, там участвовал в студенческой забастовке, протестуя против порядков в заведении. Затем обучался в художественной школе Санта-Анита.
С молодости ощущал себя революционером, в 1911 г. принял участие в гражданской войне на стороне конституционалистов. Служил офицером в армии мексиканского президента Венустиано Каррансы.
В 1919—1922 годах Сикейрос жил во Франции и Испании.
В 1921 году он опубликовал в Барселоне «Манифест революционного искусства» , а в 1922 году основал «Революционный синдикат работников техники и искусства» . Член Мексиканской коммунистической партии (МКП) с 1922 года.
С 1924 года член ЦК МКП, активный участник организации профсоюзного движения и международных коммунистических конгрессов, занимал пост главного редактора газеты El Mundo, сотрудничал с другими левыми газетами. Вместе с ним в коммунистическом движении принимали участие и другие мексиканские художники, в частности Диего Ривера.
В 1930 году Сикейрос был арестован, а затем сослан в городок Таско. Ссылка оказалась плодотворной в творческом плане — здесь художник создал несколько десятков работ.
В период с 1932 по 1936 годы Сикейрос жил и работал преимущественно в США; там он украсил росписями фасады зданий Художественной школы Чуинард и художественного центра Плаза в Лос-Анджелесе (1932).
В 1937—1939 гг. Сикейрос участвовал в Гражданской войне в Испании в качестве офицера республиканской армии под командованием Энрике Листера. Дослужился до звания полковника.24 мая 1940 года вместе с Леопольдо и Луисом Ареналем и другими участвует в акции устрашения Л.Д.Троцкого. Переодевшись в полицейскую форму, отряд из 25 человек врывается на виллу Троцкого, связывает пятерых полицейских, охранявших виллу, и устраивает беспорядочную стрельбу.
В результате нападения никто не пострадал. Акция преследовала две цели: выкрасть документы, дискредитирующие Троцкого, в частности доказательства получения средств от ультрареакционных газет США, и вынудить его уехать из Мексики. Cам Сикейрос считал убийство Троцкого или его охранников «контрпродуктивным» .
До архива нападавшим добраться не удалось, вынудить Троцкого покинуть страну тоже не вышло. 23 июня Коммунистическая партия Мексики выпустила официальное заявление, что никто из членов партии к нападению на Троцкого непричастен, а все нападавшие были «неконтролируемыми элементами и провокаторами» .
В результате расследования, Сикейрос был арестован 4 октября 1940 года.28 апреля 1941 года был выслан из Мексики в Чили.
В 1960 году избран членом Политкомиссии ЦК МКП.
В том же году был заключён в тюрьму за политическую деятельность, но в 1964 г. власти освободили его под давлением международного общественного мнения.Неоднократно приезжал в Москву (1927, 1955, 1958 и 1972). Почётный член Академии художеств СССР (1967), лауреат Международной Ленинской премии «За укрепление мира между народами» (1967).