Бренда Буэлл Ваккаро родилась в Бруклине 18 ноября 1939 года в семье итальянцев Кристины Павии и Марио Ваккаро, которые были владельцами ресторанов итальянской кухни. Её детство прошло в Далласе, где её родители открыли свой первый ресторан.
В 1958 году Бренда окончила среднюю школу и вернулась в Нью-Йорк, чтобы получить актёрское образование.
В 1961 году состоялся её бродвейский дебют в постановке «Все любят опал» , за роль в которой она была удостоена «Мировой театральной награды» .У неё также были роли в бродвейских пьесах «Цветок кактуса» , «До свидания, люди» , «Нечётная пара» , «Женщины Джейка» и некоторых других. За свою актёрскую карьеру Бренда трижды номинировалась на премию «Тони» .
В 1969 году Ваккарро стала номинанткой на премию «Золотой глобус» за роль в фильме «Полуночный ковбой» , где она снималась вместе с Дастином Хоффманом и Джоном Войтом. За свою роль в экранизации произведения Жаклин Сьюзан «Одного раза мало» в 1975 году Бренда была номинирована на «Оскар» и удостоилась Золотого глобуса за Лучшую женскую роль второго плана.
Она также снялась в таких фильмах как «Аэропорт "77» (1977), «Козерог один» (1978), «Супердевушка» (1984), «Вода» (1985), «Любовная история» (1994), «У зеркала два лица» (1996) и некоторых других.Помимо театра и кино Бренда много снимается и на телевидении. У неё были роли во многих телесериалах, среди которых «Защитники» , «Улицы Сан-Франциско» , «Лодка любви» , «Она написала убийство» , «Золотые девочки» , «Друзья» , «Элли Макбил» и «Части тела» .
В 1973 году Бренда стала обладательницей премии «Эмми» за свою роль в комедийном варьете «Форма вещей» .Ваккаро трижды выходила замуж, а с 1986 года её супругом является Гай Хектор.