Густав Генрих Арнольд Грюндгенс родился в семье коммерческого служащего. Посещал гимназию в Дюссельдорфе, католический интернат в Майене.
В 1917 году он начал трёхмесячное обучение на продавца, но был призван на военную службу в пехоту; в результате ранения, не связанного с военными действиями, попал в госпиталь.
В 1918 году состоялся дебют Грюндгенса в качестве актёра солдатского театра в Саарбрюккене, позднее он получил должность начальника театральной канцелярии солдатского театра в Тале (Гарц).
В 1919 году Грюндгенс поступил в Высшую школу сценического искусства при Дюссельдорфском театре; здесь он сыграл свои первые роли, провёл творческие вечера выступления на других площадках города.
В 1920—1923 годах работал в театрах в Хальберштадте, Киле, Берлине, Гамбурге.
В 1924 году состоялся его режиссёрский дебют. 24 июня 1926 года Грюндгенс женился на Эрике Манн, дочери Томаса Манна, брак с которой был расторгнут 9 января 1929 года.
До прихода к власти национал-социалистов в 1933 году Грюдгенс не делал никакого секрета из своей «нетрадиционной ориентации» .
В 1927 году Грюндгенс был принят в труппу Немецкого театра в Берлине.
В 1929 году получил первое предложение режиссёрской работы в опере.
В 1932 году поступил в Прусский государственный театр, где его первой ролью стал Мефистофель в «Фаусте» Гёте.
В 1934 году Грюндгенс был назначен интендантом Прусского государственного театра и получил звание государственного актёра.
В [1936 году он стал прусским государственным советником; женился на актрисе Марианне Хоппе; в 1937—1945 годах занимал должность генерального интенданта Прусского государственного театра.
В 1938 и 1941 годах Грюндгенс осуществил оперные постановки в Берлине и Вене. Во время Второй мировой войны выступал перед войсками вермахта в Норвегии в 1942 году.
В 1943 году был зачислен ефрейтором в резервный взвод дивизии «Герман Геринг» , которая некоторое время была расквартирована в Нидерландах. Конец войны застал Грюндгенса в Берлине.Антибританский фильм «Дядюшка Крюгер» (Ohm Kruger, 1940) с участием Грюндгенса демонстрировался в 1948 году в Советском Союзе под названием «Трансвааль в огне» .
В послевоенные годыВ 1945 году Грюндгенс был арестован советскими органами госбезопасности и девять месяцев провёл в тюрьме. Однако спасённый им в своё время Эрнст Буш, называвший Грюндгенса «немецким Качаловым» , отплатил добром за добро и добился его освобождения, поскольку был «твёрдо уверен в том, что этот человек — не нацист» .
В 1946 году Грюндгенс смог вернуться в Немецкий театр в Берлине, и его первой ролью стал Воробьев в пьесе Л. Рахманова «Беспокойная старость» . Выступал также в кабаре.
В 1947—1951 годах был генеральным интендантом театра в Дюссельдорфе, с 1948 по 1952 год — президентом Союза театральных деятелей Германии, с 1951 по 1955 год — управляющим Новым театром в Дюссельдорфе, с 1955 года — генеральным интендантом и художественным руководителем Немецкого театра в Гамбурге, осуществил ряд оперных постановок в Кёльне и Милане.
В 1959 году выступал с гастролями в Москве и Ленинграде, а в 1961 году — в Нью-Йорке.
В 1960 году на основе поставленного в Гамбурге спектакля «Фауст» , в котором он исполнил роль Мефистофеля, Грюндгенс снял одноименный кинофильм. Летом 1963 года Грюндгенс отправился в кругосветное путешествие.
В ночь с 6 на 7 октября 1963 года Грюндгенс умер в Маниле от желудочного кровотечения, вызванного передозировкой снотворного. Была ли вызвана смерть актёра самоубийством или несчастным случаем, осталось неизвестным. Грюндгенс был похоронен на Ольсдорфском кладбище в Гамбурге.Грюндгенс и роман «Мефистофель» Густаф Грюндгенс стал прототипом Хендрика Хёфгена, главного героя романа «Мефистофель» Клауса Манна (1936). Используя своё высокое положение, Грюндгенс оказывал помощь многим противникам режима; в частности, он спас от смертной казни актёра и певца, антифашиста Эрнста Буша, который обвинялся в государственной измене. Нанятые Грюндгенсом за собственный счёт адвокаты сумели доказать, что Буш, давно лишённый германского гражданства, в государственной измене обвиняться не может.
В 1966 году на основании жалобы приёмного сына Грюндгенса Петера Горски, решением суда «Мефистофель» был запрещён[где] как оскорбляющий честь и достоинство.
В 1981 году Иштван Сабо экранизировал роман Клауса Манна, который после этого был опубликован большим тиражом.