Сын Георга Фридриха Гротефенда, филолога, востоковеда, исследователя древностей, который положил начало дешифровке древнеперсидской клинописи. Отец историка Германа Гротефенда. Изучал филологию в университете Гёттингена, где в 1829 году стал доктором наук.
С 1833 года преподаватель лицея в Ганновере.
В 1853 — первый секретарь королевских архивов в Ганновере. Затем, был назначен руководителем монетного кабинета, а в 1868 году — государственным архивариусом. Опубликовал ряд монографий по истории Нижней Саксонии. Его исторические исследования печатались в «Zeitschrift des Historischen Vereins fur Niedersachsen» (1850—1874). Серебряная тетрадрахма Евтидема II из коллекции ГротефендаМного времени отдал изучению истории городов и древнейших государств Северной Индии и Центральной Азии. Его страсть к востоковедению дополнилась неутолимой жаждой к нумизматике, в частности, к исследованию денежной системы государств бассейна реки Инд. Периодические выезды на археологические раскопки древней Бактрии, ещё до нашей эры располагавшейся в среднеазиатских оазисах и верховьях Аму-Дарьи, приносили богатые с научной точки зрения результаты. Уже к 1868 году Гротефенд имел обширную и чрезвычайно ценную коллекцию монет времён империи Селевкидов.Своим трудом о монетах Бактрии и государств в бассейне р. Инда (Die Munzen der griechischen, parthischen und indoskythischen Konige von Baktrien und den Landern am Indus. — Hannover, 1839) внёс огромный вклад в изучение истории этих стран.