Джонатан Брэндис родился 13 апреля 1976 года в городе Данбери (Коннектикут) в семье Мэри, учительницы и персонального менеджера, и Грегори Брэндиса — пожарного и продавца продовольственных товаров.Актёрскую карьеру Джонатан начал в шесть лет, снявшись в качестве модели в нескольких телевизионных рекламных роликах и в коммерческой радиопередаче, а затем получив первую роль молодого Кевина Райли Бьюкенена в телевизионной мыльной опере «Жизнь одна» .Когда Джонатану исполнилось девять лет, его семья переехала в Лос-Анджелес для дальнейшего продвижения актёрской карьеры мальчика.
В течение короткого времени Джонатан снялся в эпизодических ролях телевизионных постановок «Кто здесь босс» , «Полный дом» , «Кейт и Элли» и в телесериале «Закон Лос-Анджелеса» .
В 1990 году Джонатан получает свою первую главную роль в фильме «Бесконечная история 2» , играя в нём юного Бастиана Бакса, отправляющегося в волшебный мир Фантазии на помощь жителям сказочного королевства.
В том же году Джонатан снимается в роли «Заики» Билла Денбро в фильме «Оно» — экранизации одноимённого эпического романа ужасов Стивена Кинга.
В 1992 году Джонатан Брэндис снялся в главной роли фильма «Боковые удары» совместно с Чаком Норрисом, и в том же году — в фильме «Божьи коровки» совместно с комедийным актёром Родни Дэнжерфилдом.Широкую известность Джонатану принесла роль Лукаса Воланчека в научно-фантастическом телесериале «Подводная Одиссея» .
К этому времени Джонатан Брэндис становится кумиром подростков во всём мире.
Он проходил пробы на роль Энакина Скайуокера в фильме «Звёздные войны. Эпизод II: Атака клонов» , но в итоге роль досталась Хейдену Кристенсену.Помимо своей актёрской работы Брэндис занимался написанием сценариев к фильмам и пробовал себя на режиссёрской работе. Карьера сценариста привлекала его больше, чем всё остальное, особенно в последние годы его жизни. Незадолго до смерти Джонатан Брэндис поставил короткометражный фильм «The Slainesville Boys» .