Мануэль Блюм родился в Каракасе в семье недавних еврейских иммигрантов из Румынии; его отец был часовщиком в Черновицах. Учился в Массачусетском технологическом институте, где получил степени бакалавра и магистра по электротехнике и информатике (1959 и 1961 годы), а затем степень доктора философии по математике в 1964 году под руководством Марвина Минского.
До 1999 года Блюм работал доцентом и профессором в Калифорнийском университете в Беркли.
С тех пор он работает и преподаёт в университете Карнеги — Меллон.
В этом же вузе работают профессорами по информатике его жена Ленор и сын Аврим.
В 1960-х годах Блюм разработал аксиоматическую теорию сложности вычислений, не зависящую от модели исполняющей машины, которая основывается на нумерации Гёделя.
К его авторству относятся такие понятия, как схема обязательства, алгоритм выбора, алгоритм Блюм — Блюма — Шуба, криптосистема с открытым ключом Блюма — Гольдвассер, а также механизм распознавания ботов CAPTCHA.Под его руководством многие студенты получили научную степень доктора философии и стали впоследствии знаменитыми учёными в области информатики. Среди них: Леонард АдлеманДана АнглуинГари МиллерШафи ГольдвассерРассел Импаглиаццо