Родился 10 июля 1723 года в купеческой семье в Чипсайде, Лондон.Первоначальное образование получил в Чартерхаус-Скул в Лондоне.
С 1738 года изучал в Пембрук-колледже Оксфордского университета юриспруденцию, логику и математику.
В 1741 году Блэкстон вступил в Middle Temple («Средний темпл» — один из четырёх «Судебных иннов» — английских школ подготовки барристеров), посвятив этому событию стихотворение «Прощание юриста со своей музой» (напечатаны в «Альманахе Додсли» ).
В 1744 году он избирается членом совета оксфордского Олл-Соулз-колледжа.
В 1746 году Уильям Блэкстон стал практикующим адвокатом, но затем вновь вернулся преподавать в университет.
В 1750 году он получил степень доктора права и в 1753 году начал читать в Оксфорде лекции, посвященные английскому законодательству, которые имели большой успех, так как до этого в английских университетах не предусматривались курсы обучения законам Англии. Английский учёный-юрист Винер даже завещал большую сумму денег в пользу основания кафедры английского общего права (англ. Common Law), возглавить которую в 1758 году был приглашён профессор Уильям Блэкстон.
В 1759 году Блэкстон вновь занялся адвокатской деятельностью, а также посвятил себя политике; в 1761 году он избран в палату общин от округа Хиндон (Уилтшир), а в 1763 году занимает пост королевского генерал-солиситора и одновременно избирается членом совета адвокатов в Миддл-Темпл.Женившись, Блэкстон должен был оставить место в Олл-Соулз-колледже, он назначается ректором в Нью-Инн-холл до 1766 года, когда он оставил занимаемую им в Оксфорде кафедру.
В 1765 году он издаёт первый том прославивших его «Комментариев к английским законам» , и в течение последующих четырёх лет выпускает продолжение в три тома.
В 1768 году сэр Уильям Блэкстон вернулся в парламент как депутат от Уэстбери. А в 1770 году Блэкстон, отклонив должность королевского генерал-солиситора, занимает пост судьи по общим апелляциям при королевском суде (англ. The Court of Common Pleas), который занимал до самой своей смерти 14 февраля 1780 года.