Пол Беттани обучался актёрскому мастерству в Лондонском центре драмы, в начале карьеры играл в театре и телесериалах. Первой по-настоящему заметной для Пола стала роль молодого преступника-психопата из криминального триллера Пола Макгигана «Гангстер № 1» . За эту роль Пол получил премию от Британского общества независимого кино и номинацию Лондонского кружка кинокритиков, как «Лучшему дебютанту» .После успеха «Гангстера» Полом Беттани заинтересовался Голливуд.
В 2001 году мир увидел Беттани в образе «кентерберийского рассказчика» Джефри Чосера в «Истории рыцаря» . Далее последовали работы в таких фильмах, как «Игры разума» (номинирован на «Премию Гильдии киноактёров США» в категории «Лучший актёрский состав в игровом кино» ), «Хозяин морей: На краю земли» (номинирован на премию «BAFTA» в категории «Лучшая мужская роль второго плана» ), «Догвилль» .
В 2005 году за роль в фильме «Уимблдон» Пол был номинирован на премию «Империя» в категории «Лучший британский актёр» . Не менее заметной работой Пола в кино стала роль монаха-альбиноса Сайласа в фильме «Код да Винчи» , снятом в 2006 году по одноименному роману Дэна Брауна.
В 2008 году вышли четыре фильма с участием Беттани, в числе которых «Чернильное сердце» , «Тайная жизнь пчёл» , «Ломаные линии» и «Железный человек» .
В 2009 году он снялся в фильмах «Молодая Виктория» и «Происхождение» .
В 2010 году снялся в фильмах «Легион» , «Железный человек 2» и «Турист» .
В 2011 году снялся в фильмах «Пастырь» и «Предел риска» , за роль в котором в 2012 году получил премию «Независимый дух» -«Robert Altman Award» .
В 2012 году сыграл в фильме «Мстители» , а в 2013 году исполнил главную роль в фильме «Кровь» и вновь озвучил Джарвиса в фильме «Железный человек 3» .
В 2014 году снялся в фильме «Превосходство» .