Сын Адама Анастоса Белуши (1919—1996) и Агнес Белуши (1922—1989), старший брат актёра Джеймса Адама Белуши. Его отец мигрировал из Албании в возрасте 15 лет, владел двумя ресторанами.Джон родился 24 января 1949 года. Крещён в Албанской православной церкви.
В 1967 году окончил среднюю школу. Отклонив приглашение одного университета, Белуши собирался поступить во второй, где ему не давали стипендии, как спортсмену, зато имелись нужные ему факультеты.
Но туда его не приняли, поэтому Белуши поступил в университет другого штата, но и тот ему не удалось окончить.
В результате многих перетасовок Джон все-таки получил диплом.
В феврале 1971 года Джон отправился в Чикаго на прослушивание в театр комедии. Его приняли, и хотя он был самым молодым членом труппы, быстро продвинулся на ведущие роли. Тогда же увлекся музыкой Джо Кокера. Отправившись в Канаду, Джон познакомился там с Дэном Эйкройдом. Белуши предложил Эйкройду работу в шоу, но тот отказался и в свою очередь сделал Джону встречное предложение. Результатом их соглашения стало создание музыкального дуэта, несколько дисков, концерты и кинофильм.