ДетствоРодился в Чикаго в семье Агнессы (урождённая Самарас, ум. в 1989 г.) и Адама Анастаса Белуши (1918—1996), который эмигрировал в Америку из Албании в возрасте 16 лет. Кроме Джеймса в семье было ещё трое детей: старший брат Джон, сестра Мэриан и младший брат Билли. После окончания средней школы в Уитоне (пригород Чикаго), Джеймс поступил в колледж Дюпейдж, а затем на театральный факультет университета Южного Иллинойса в Карбондейле (англ.)русск..КарьераДжеймс пошёл по стопам старшего брата Джона Белуши и с 1977 по 1980 год выступал с труппой театра «The Second City» .
В это время, Джеймс дебютировал на телевидении, в ситкоме «Кто видел детей» (1978), и в кино, в эпизоде фильма «Ярость» Брайана Де Пальмы (в титрах не указан). Знаковой ролью в кино стала для него роль Барри в фильме «Вор» Майкла Манна. После смерти старшего брата Джона, в период с 1983 по 1985 год, он появлялся в шоу Saturday Night Live.
В 1983 году Джеймс сыграл эпизодическую роль в фильме «Поменяться местами» (пьяница в костюме гориллы на новогодней вечеринке).
В качестве приглашённой звезды он, в роли одной из марионеток, появился в серии «Пиноккио» 3-го сезона детского телесериала «Театр волшебных историй» (англ.)русск..Большую известность принесли ему роли второго плана в фильмах «По поводу того, что случилось вчера ночью…» , «Сальвадор» и «Лавка ужасов» , которые открыли ему дорогу в Голливуд. Впоследствии он снялся в фильмах «Настоящие мужчины» , «Директор» , «Красная жара» , «Гомер и Эдди» , «К-9» , «Забыть Палермо» , «Как разобраться с делами» , «Мистер Судьба» , «Поймёт лишь одинокий» , «Кудряшка Сью» , «Однажды преступив закон» , «Дикие пальмы» , «Секретный агент Ройс» , «В погоне за солнцем» , «Телохранитель по найму» , «Провал во времени» , «Преступные связи» (англ.)русск., «Танец ангела» (англ.)русск. и «Крутой Джо» (англ.)русск.. Джеймс спродюсировал два продолжения фильма «K-9» : «К-911. Собачья работа» и «К-9 III: Частные детективы» .
В 1991 году Белуши был в составе жюри Венецианского кинофестиваля.
Он принимал участие в озвучивании персонажей мультфильмов и мультсериалов, в том числе «Могучие утята» (англ.)русск., «Камешек и пингвин» , «Малыши в стране игрушек» (англ.)русск., «Гаргульи» , «Эй, Арнольд!» , «Правдивая история Красной Шапки» , «Скуби-Ду и Король Гоблинов» (англ.)русск. м «Большое путешествие» .
В начале 2001 года он появился в одной из серий «Скорой помощи» , а вскоре запустил собственное шоу на канале ABC — ситком «Как сказал Джим» , продержавшийся в эфире 8 сезонов.
В 2003 году участвовал в записи альбома «Have Love Will Travel» и в турне в его поддержку.
В мае 2006 года свет увидела автобиографичная книга Real Men Don"t Apologize.
На русском языке она вышла в издательстве «Эксмо» под названием «Я знаю, что нужно бабам! Уроки соблазнения от крутого парня» в переводе Кирилла Савельева.
В ноябре 2008 года Джеймс посетил Тирану, где президент Албании Бамир Топи вручил ему орден «Честь нации» .9 октября 2009 года он стал гражданином Албании.
В 2010 году Джеймс Белуши выступил создателем драматического телесериала Фишки. Деньги. Адвокаты.
В 2011 году участвовал в бродвейской постановке Born Yesterday в роли Гарри Брока.Личная жизньДжеймс Белуши был трижды женат, у него есть трое детей.
С первой женой, Сандрой Дэвенпорт, они поженились в 1980 году.
В 1981 году у них родился сын Роберт Джеймс, и вскоре пара развелась. Во второй раз он женился на Марджори Брэнсфилд, но этот брак был также непродолжительным и продлился всего лишь два года (1990—1992). C 1998 года женат на Дженнифер Слоун.
В этом браке родились дочь Джемисон Бесс (1999) и сын Джаред Джеймс (2002). Семья Белуши проживает в квартале Брентвуд в Лос-Анджелесе. У него есть собака породы немецкая овчарка Мак, которая снималась с ним в фильме К-911. Собачья работа.6 марта 2018 года появилась информация, что Дженнифер Слоун подала на развод в суд Лос-Анджелеса 5 марта 2018 года.
В 1996 году Джеймс Белуши совместно с Чаком Норрисом возродил табачную фирму Lone Wolf Cigar Company.