Перл Сайденстрикер родилась 26 июня 1892 года в Хилсборо в штате Западная Вирджиния. Её родители были миссионерами и сразу после свадьбы отправились в Китай, но вернулись в Соединённые Штаты, когда мать Перл была беременна ей. Когда Перл было три месяца, семья снова вернулась в Китай и поселилась недалеко от Нанкина.После восстания в Китае иностранцам стало небезопасно находиться в этой стране и многие покинули Китай. Отец Перл решил остаться, но переехал с семьей в Шанхай.Писательница посещала школу Miss Jewell"s School в Китае, но затем покинула её из-за расистских взглядов одноклассников. Перл владела английским, местным диалектом китайского языка и классическим китайским языком.
В этот период она много читает, в особенности романы Чарльза Диккенса, что не одобрял её отец.
В 1911 году Перл уехала в США, где посещала женский колледж в штате Виргиния.
С 1914 по 1933 год осуществляла миссионерскую работу, но потом её взгляды начали меняться, и она отказалась от миссионерства.
В 1914 году Перл вернулась в Китай. Там она вышла замуж за миссионера Джона Бака в мае 1917 года, после чего они переехали в Сучжоу. Эту местность она описывала в своих книгах «Земля» и «Сыновья» .
В 1920 году они поселились в студенческом городке университета в Нанкине, где оба были преподавателями.
В 1921 году умерла мать писательницы.
В 1924 году они снова вернулись в США, где Перл получила степень магистра Корнеллском университете.
В 1925 году Перл удочерила девочку по имени Дженис, а осенью семья уехала в Китай.
С начала войны ей пришлось скрываться вместе с семьей в домах бедных китайцев, до того, как их спасли американские войска. Так, Перл переехала в Шанхай, а оттуда в Японию, где она оставалась целый год, но затем снова вернулась в Китай.
С 1927 года, когда Перл уже была в Китае, она полностью посвятила себя литературной деятельности. Литература была для неё и средством к самовыражению и способом заработать деньги, так как её брак распадался, а её родная дочь была тяжело больна.
В 1929 году Перл снова вернулась в США. Нью-Йоркский издатель Ричард Уолш принял её книгу «Восточный ветер, западный ветер» . Перл снова вернулась в Китай, чтобы закончить свой роман «Земля» , в 1934 году она вернулась а Америку и никогда больше не приезжала в Китай.
В 1935 писательница развелась с первым мужем и вышла замуж за Ричарда Уолша.
До конца жизни Перл жила с мужем в Пенсильвании. Умерла от рака легких в марте 1973 года.